Το θέατρο κατασκευάστηκε κατόπιν εντολής της αυτοκράτειρας Μαρίας Θηρεσίας της Αυστρίας, ώστε να αντικαταστήσει το παλαιό θέατρο που στέγαζε την Όπερα του Μιλάνου, το Teatro Regio Ducale, το οποίο καταστράφηκε από πυρκαγιά στις 26 Φεβρουαρίου 1776. Το έργο ανατέθηκε στον διάσημο αρχιτέκτονα Τζουζέπε Πιερμαρίνι και τα επίσημα εγκαίνιά του πραγματοποιήθηκαν στις 3 Αυγούστου 1778, παρουσία του αρχιδούκα Φερδινάνδου των Αψβούργων. Η πρώτη παράσταση που δόθηκε ήταν η όπερα L’ Europa riconosciuta του Αντόνιο Σαλιέρι. Κατά τη διάρκεια του Β’ Παγκοσμίου Πολέμου το θέατρο βομβαρδίστηκε, τη νύχτα μεταξύ 15ης και της 16ης Αυγούστου 1943, με αποτέλεσμα να υποστεί σοβαρές βλάβες, ενώ κατέρρευσε η οροφή. Το κτίριο ανοικοδομήθηκε αμέσως, όμως η βιασύνη για την ανοικοδόμηση της στέγης και η αναστήλωση του πολύπλοκου συστήματος δοκών, εμποδίστηκε από την εύρεση πανομοιότυπων με τα πρωτότυπα υλικά, με αποτέλεσμα η ακουστική της αίθουσας να είναι χειρότερη απ’ ότι πριν.